Efficacy of Nafimidone in the Treatment of Intractable Partial Seizures: Report of a Two‐Center Pilot Study

La nafimidone est une nouvelle drogue anti‐épileptique potentielle dont le profil thérapeutique sur les modèles animaux est similaire à celui de la phénytoine. Nous rapportons ici le premier essai clinique de la nafimidone chez des malades épileptiques. Douze adultes de sexe masculin, ayant une moyenne de 4, ou plus de 4, crises par mois ont participé a une étude pilote pendant 14 semaines. Avant d'entrer dans la période de référence de 4 semaines les niveaux plasmatiques de phénytoine (PHT) et de carbamazepine (CBZ) chez 9 malades et de PHT seul chez 3 malades ont été stabilisés à un taux thérapeutique. La nafimidone a été ajoutée, à une dose maximum de 600 mg/jour, pendant une hospitalisation de deux semaines. Puis les patients ont été revus chaque semaine pendant huit semaines. Huit patients ont bénéficié d'une amélioration de 33 à 98% du contrôle de leurs crises. Chez trois autres on n'a pas observé de modification significative de la fréquence des crises mais l'amélioration subjective a été suffisante pour qu'ils veuillent continuer le traitement. Un patient, qui avait eu une amélioration de 63% pendant l'étude pilote a refusé de continuer. Ainsi, dix patients ont continué le traitement à long terme. Sur ces dix, six ont été améliorés de 53%à plus de 99% par rapport à la période de référence, pendant 46 à 53 semaines de suivi. La nafimidone a eu un effet inhibiteur net sur la clairance de la CBZ et de la PHT, avec élévation du niveau plasmatique chez neuf sujets. Le rôle possible de l'élévation du niveau plasmatique de la CBZ dans l'apparente efficacité de la nafimidone est discuté. La nafimidona es una nueva medicación potencialmente antiepiléptica con un perfil terapéutico semejante al de la fenitoína cuando se utiliza en modelos experimentales animales de ataques. Este es el primer ensayo clínico con nafimidona con enfermos epilépticos. En este estudio se han incluído 12 adultos enfermos varones con un promedio de 4 ó más ataques por mes resistentes a la medicación previa. El estudio piloto duró 14 semanas. Los pacientes se estabilizaron a niveles terapéuticos de fenitoína (PHT) y carbamazepina (CBZ) (9 enfermos) o en PHT sólo (3 pacientes) antes de entrar en el periodo base de 4 semanas. La nafimidona se añadió durante 2 semanas en el hospital con una dosis máxima de 600 mg/día. Los pacientes fueron evaluados semanalmente durante 8 semanas. Ocho enfermos experimentaron de un 33 a un 98% de mejoría en el control de los ataques. Tres enfermos no demostraron ningún cambio significativo en la frecuencia de los ataques pero se observó una mejoría subjetiva suficiente, por lo que continuaron un largo periodo de seguimiento. Un enfermo que presentaba un 63% de mejoría en lo que se refiere al promedio semanal de ataques durante el estudio piloto decidió no continuar el estudio. Así, pues, 10 pacientes pasaron a un seguimiento de larga duración. Seis de los diez mantuvieron de un 53% a > 99% de mejoría en el control de los ataques comparándolos con el nivel basal durante el curso de 46 a 53 semanas de seguimiento clínico. La nafimidona demostró un efecto inhibitorio marcado en el aclaramiento de la CBZ y la PHT, lo que provocó niveles plasmáticos más elevados en 9 enfermos. Se discute la posible participación de los elevados niveles de CBZ en la clara eficacia de la Nafimidona. Nafimidon ist ein mögliches neues Antiepileptikum mit einem therapeutischen Profil, das beim Versuchstier dem des Phenytoin entspricht. Wir berichten über die ersten klinischen Untersuchungen von Nafimidon bei epileptischen Patienten. 12 erwachsene männliche Patienten mit einer mittleren Häufigkeit von 4 oder mehr unbeherrschbaren Anfällen pro Monat wurden in eine 14‐wöchige Pilotuntersuchung aufgenommen. Die Patienten hatten konstante therapeutische Spiegel von Phenytoin (PHT) und Carbamazepin (CBZ) (9 Patienten) oder von PHT alleine (3 Patienten) bevor sie eine 4‐wöchige Basisperiode begannen. Nafimidon wurde während eines 2‐wöchigen Krankenhausaufenthalts bis zu einer Maximaldosis von 600 pro Tag hinzugefügt. Die Patienten wurden dann während 8 Wochen wöchentlich buerteilt. 8 Patienten zeigten eine 33%‐ige bis 98%‐ige Verbesserung der Anfallskontrolle. 3 andere zeigten keinerlei signifikante Veränderungen in der Anfallsfrequenz, berichteten aber über eine ausreichende subjektive Verbesserung, die während der langzeitigen Verlaufsuntersuchung anhielt. 1 Patient, der eine 63%‐ige Verbesserung der mittleren wöchentlichen Anfallshäufigkeit während der Pilotstudie aufwies, weigerte sich, diese fortzusetzen. Damit standen 10 Patienten für die Langzeitbeurteilung zur Verfügung. 6 der 10 behielten eine 53 bis über 99%ige Besserung der Anfallskontrolle verglichen mit der Basisuntersuchung; dabei dauerte die Verlaufsbeobachtung 46 bis 53 Wochen. Nafimidon hatte eine deutliche inhibitorische Wirkung auf die Clearance von CBZ und PHT und führte bei 9 Patienten zu höheren Plasmaspiegeln. Die mögliche Rolle des erhöhten CBZ‐Spiegels bei der offensichtlichen Wirksamkeit des Nafimidon wird diskutiert. Summary: Nafimidone is a potential new antiepileptic drug with a therapeutic profile in experimental animal seizure models similar to that of phenytoin (PHT). We report here the first clinical trial of nafimidone in epileptic patients. Twelve adult male patients with a mean of four or more medically intractable seizures per month were enrolled in a 14‐week pilot study. Patients were stabilized on therapeutic levels of PHT and carbamazepine (CBZ) (nine patients) or on PHT alone (three patients) before entering a 4‐week baseline period. Nafimidone, to a maximum dose of 600 mg/day, was added during 2 weeks in hospital. Patients were then evaluated weekly for 8 weeks. Eight patients experienced 33–98% improvement in seizure control. Three others did not show significant change in seizure frequency but experienced sufficient subjective improvement that they continued into long‐term follow‐up. One patient, who had a 63% improvement in mean weekly seizures during the pilot study, declined to continue. Thus, 10 patients entered long‐term follow‐up. Six of the 10 sustained 53 to >99% improvement in seizure control compared with baseline over the course of 46–53 weeks of follow‐up. Nafimidone had a marked inhibitory effect on the clearance of CBZ and PHT, resulting in higher plasma levels in nine patients. The possible role of the elevated CBZ levels in the apparent efficacy of nafimidone is discussed.